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科学家发现癌细胞竟会把自己伪装成比正常细胞健康的“赢家”,然后通过未知手段干掉健康的邻居
发布时间:2019-07-30     作者:   来源:奇点糕 奇点网   分享到:

近日,《自然》杂志发表了一项来自西班牙科学家团队的成果,研究者们发现了人体细胞中一种全新的细胞竞争机制——健康指纹(fitness fingerprints)。而癌细胞可以利用这种机制,伪装成超级健康的细胞,把周围正常细胞残酷淘汰掉。

健康指纹其实指的是一种特别的细胞表面蛋白,叫做花蛋白(Flower,FWE)。研究者们第一次发现它的神奇作用,是在果蝇身上。

这个蛋白很有趣,虽然它是由单个基因表达的,但是在转录过程中,会有两种不同的RNA剪接方式,最终生成两种不同的蛋白亚型,FWE-win和FWE-lose。表达FWE-win表示细胞年轻、健康,而表达FWE-lose就说明细胞老化、受损。看这两种蛋白的相对数量,就能判定细胞的强弱。

实际上,组织中的细胞们时刻都在观察邻居的健康状况。如果某个细胞表现得更loser,那么其他的winner就会把它消除掉,以保证整个组织的健康和完整。要注意的是,这个机制得紧挨着的细胞之间才有作用。

这个优胜劣汰的机制虽然听上去残酷了点儿,但是对组织的正常发育、损伤后组织再生和防止早衰还是非常重要的,可以说是一个保护我们健康的正向机制。

除非它被肿瘤劫持了。

癌细胞也能表达FWE-win,而且比正常的健康细胞邻居数量更多。这样一来,在只认健康指纹的细胞们眼中,癌细胞就变成了一个身高体壮肌肉多的超级健康偶像,反而衬得原本健康的细胞像个loser。

通过高超的伪装技巧,癌细胞诱骗正常组织杀掉了它健康的邻居,给自己的生长腾出了空间。

这项发现在2010年的时候发表在了《发育细胞》上,当时研究者们想,虽然FWE这个基因是广泛保守的,但是人类中未必也有同样的机制。

然而谁能料到,健康指纹竟然在人类中也存在!

研究者找到了人体内的同源FWE基因,一般来说会叫它C90RFT或CACFD1,不过咱们把它记成hFWE就行了。

这个hFWE同样会通过RNA剪接产生不同的产物,与果蝇不一样的是,人体内共存在四种FWE蛋白,就按数字排序命名吧。其中hFWE1、hFWE3是FWE-lose,hFWE2、hFWE4是FWE-win。

看这张动图,红色的是表达hFWE-2的细胞,绿色的是表达hFWE-1的细胞。它俩放在一起培养,最开始还是一片绿,很快loser就被干掉,变得红色更多了。

微信图片_20190730160406.gif

那么人类肿瘤能利用hFWE么?

研究者找来了四种人类组织样本,恶性肿瘤、良性肿瘤、肿瘤附近组织和正常组织。前两种选择的是人类乳腺癌和结直肠癌,后两类也是取的对应患者的组织。

通过分析这四种组织中FWE-win和FWE-lose的含量,结果很能说明问题:

第一,正常组织中FWE整体表达就不多,FWE-lose比FWE-win要少。

第二,无论良性肿瘤还是恶性肿瘤,FWE-win表达显著增加,而且恶性肿瘤比良性肿瘤多。

第三,最可怕的是,肿瘤附近组织似乎被肿瘤影响了,它们明显表达了更高水平的FWE-lose,细胞死亡组织丢失的程度也更高,恶性肿瘤周边尤甚。

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这个变化大到什么程度:只看细胞间FWE-win和FWE-lose的水平,判断是不是恶性肿瘤能有86.3%的准确率。

也就是说,肿瘤自己高表达FWE-win,同时还诱使附近细胞表达FWE-lose,两相结合共同促进恶性肿瘤生长。

好在,搞清楚了其中奥妙,癌细胞的小心思我们也可以利用一下。既然癌细胞的扩张要依赖健康指纹,那从中作梗说不准就能一定程度上遏制肿瘤了。

简而言之,让癌细胞和基质细胞分别处于win/lose状态,给小鼠接种!

果然,如果基质能够胜过癌细胞,那么小鼠可能就不会长出肿瘤了。不过直接用发卡RNA去拮抗FWE,只能说减少了肿瘤的体积、抑制了肿瘤发展,还达不到消除癌细胞的目的。

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为了让治疗效果更好,研究者尝试结合化疗。这个就非常成功了,看图!

hFWE shRNA+化疗能够大幅度杀灭肿瘤

但是,这个健康指纹机制基本还是个黑匣子机制。Loser细胞是怎么死的呢?FWE什么时候表达成win,什么时候表达成lose,是谁控制的呢?一个RNA为啥会有不同的剪接方式?促癌突变和FWE有没有关系?

只能说生命真复杂,细胞压力真大。

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